易瑞沙说明书
易瑞沙（吉非替尼片），适应症为本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。
成份
化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
化学结构式：
分子式：C22H24ClFN4O3
分子量：446.90
性状
褐色，圆形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。
适应症
本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。
两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。
规格：0.25 g。
用法用量
本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）。不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。
无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。
剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。
儿童中使用
目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
不良反应
最常见(发生率20%以上)的药物不良反应( ADRs )为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。
各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列（多见：]10％；常见：]1%且[10%；少见：]0.1%且[1%；罕见：]0.01%且[0.1%；极罕见：[0.01%）
可出现的不良事件总结如下：
# 基于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日本以外的地区间质性肺病总的估计报告率约为0.3%，在日本约为3%。
一项双盲的III期临床研究中，比较本品加最佳支持治疗（BSC）与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自东方人群，接受本品或安慰剂治疗的东方人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。
在日本的上市后药物监测研究中（3350名患者），报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。
禁忌
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。
注意事项
观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作。患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并有死亡病例的报告。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。
处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。
已观察到肝转氨酶升高(见不良反应)，罕有表现为肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。
已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio， 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。
应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：
·任何眼部症状
·严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食
这些症状应按临床需要进行处理(见不良反应)。
随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。因此，本品应单用于既往接受过细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者。
在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者（这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤）中，发生4例（1例死亡）中枢神经系统出血 。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年NSCLC患者脑出血风险不太可能增高。
对驾驶及操纵机器能力的影响
在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期使用
目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。
儿童用药
目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
老年用药
见用法用量。
药物相互作用
对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：
影响吉非替尼的药物
已证明的相互作用
抑制CYP3A4的药物
在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑（一种CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。
升高胃pH值的药物
在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。
利福平
在健康志愿者中将吉非替尼与利福平（已知的强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。
理论上可能有相互作用的药物
其他CYP3A4诱导剂
诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可降低疗效。
吉非替尼对其他药物的作用
已证明的相互作用
通过CYP2D6代谢的药物
在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。
理论上可能有相互作用的药物
华法林
虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改（见注意事项）。
长春瑞滨
在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。
药物过量
对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。
临床试验
II期临床研究
两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者：
＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗（中位年龄为59.6岁[28-85岁]；n=209）
＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗（中位年龄为61岁[30-84岁]；n=216）
两个研究设计相似，均为双盲，平行组，多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250mg/天和500mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL 1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL 2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率（每周以LCS进行测定）。
III期临床研究
在一双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床研究中，将本品与安慰剂在既往接受过一个或两个化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者中进行比较。主要观察指标为总体生存，次要观察指标包括到治疗失败时间、客观缓解以及QoL。另一探索性目标为EGFR和其它相关生物标记物状态，包括EGFR表达和EGFR突变状况与疗效的关系。
疗效结果
II期临床研究
对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分（0，1或2）和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第一个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第四个月发生。
a 在IDEAL1试验中，无论是250mg还是500mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高（250mg为27.5％：9.6％，500mg为27.5％：11.1％）
+ 数据截止时仍在继续
PFS无进展生存
III期临床研究
在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未显示出显著延长生存期（总体人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期为5.6个月，安慰剂为5.1个月；腺癌亚组患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期为6.3个月，安慰剂为5.4 个月）。对于生活质量和症状的改善，本品也未显示出任何明显受益。预先设定的亚组分析表明，本品与安慰剂相比，对东方人群患者以及从未吸烟患者的生存有统计学意义显著延长（东方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期为9.5个月，安慰剂为5.5 个月；从未吸烟患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期为8.9个月，安慰剂为6.1 个月）。
EGFR基因复制数目数据分析表明，本品与安慰剂相比，在疗效方面，对于EGFR基因复制数目高的患者群的生存要长于EGFR基因复制数目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品对安慰剂的死亡风险比（HR），在EGFR基因复制数目高的患者群为0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因复制数目低的患者群为1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。对于未检测EGFR基因复制数目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR基因复制数目分析用荧光原位杂交（FISH）法进行测定，即采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探针来进行。如果患者的肿瘤有高的多体性（在≥40％的细胞中有≥4的复制）或基因扩增（存在密集的EGFR基因群并且每个细胞中的基因/染色体比值≥2， 或在≥10% 所分析的细胞中，每个细胞有≥15的EGFR复制），即认为该患者的EGFR基因复制高。
EGFR蛋白质表达数据分析显示以本品治疗时，与安慰剂相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR阳性的肿瘤患者比EGFR阴性的患者有更好的生存结果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亚组分析均未达到统计学意义。对于未检测EGFR表达状况的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR表达状态阳性的定义为至少有10%的细胞在着色中检出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 试剂说明书中所列的区别标准则为1％。
EGFR基因突变数据分析表明EGFR突变的患者相对于没有EGFR突变的患者，具有高的缓解率，趋向于女性、不吸烟者或具有腺癌组织的人群。然而，尚无充分的数据来进行有意义的生存评价。
安全性
本品的安全性情况在所有研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性（见不良反应）。
结论
临床研究资料证明部分局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到持续的客观缓解。在III期临床研究中，在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未延长生存期。最有可能受益于本品的患者为东方人群患者，从未吸烟的患者，或者EGFR基因复制数目高的患者。EGFR基因复制数目低或EGFR表达阴性的患者不太可能从本品治疗中获得生存受益。
在中国进行的临床研究
在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。
共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受试者的人口学和疾病特征情况见表2。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名（47.2％），2个及3个以上（含3个）化疗方案治疗的受试者分别为50名（31.4％）和34名（21.4％）。对于159名受试者（意向性治疗人群集）进行了有效性分析。
表 3为疗效总结。 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性（根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表4），类似的差异性同样见于其他国际多中心临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多，但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。
安全性
吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10％的受试者报告的不良事件为皮疹（44.0％）、皮肤瘙痒（15.7％）和腹泻（11.3％）。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。
药理毒理
药理作用
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。
吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
毒理学研究
非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。
致癌，致畸和生殖毒性
在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中，吉非替尼未显示基因毒性作用。
在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍），可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。
在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。
当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。
一个对大鼠为期2年的致癌性研究，在最高剂量时（10mg/kg/日），在雄性和雌性大鼠中肝细胞腺瘤以及只在雌性大鼠中肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率有轻微增高，但具有统计学意义的升高。在另一个对小鼠为期2年的致癌性研究中也观察到了肝细胞腺瘤，显示了在剂量为50mg/kg/日时，雄性小鼠的发生率以及在最高剂量为90mg/kg/日时（自第22周开始由125mg/kg/日减低至此剂量），雌性和雄性小鼠的发生率均有轻微升高。其中雌性小鼠的结果具有统计学显著性，雄性则无。尚不了解这些发现的临床相关性。
药代动力学
静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。
吸收
本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。
分布
在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（见药物相互作用）。
在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14％。
在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。
体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。
消除
吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学
在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。
肝功能损害
在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后，相比于健康对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。
在一项有41名实体瘤患者（他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名）参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg 本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。
贮藏：30℃以下保存。
包装：PVC/铝箔泡罩包装。10片/盒
有效期：24个月
执行标准：进口药品注册标准JX20030224
批准文号：国药准字J20070047
生产企业：AstraZeneca UK Limited
包装企业：阿斯利康制药有限公司
修订日期：2006年11月30日 2007年05月24日 2007年10月19日
