【多泽润】达可替尼片药代动力学

【多泽润】达可替尼片根据国外研究数据，在癌症患者的达可替尼研究中，在每日一次口服本品2mg至60mg（推荐剂量的0.04至1.3倍）的剂量范围内，达可替尼稳态最大血浆浓度（Cmax）和稳态AUC成比例增加。在一项实体瘤患者中进行的剂量探索临床研究中，每日一次口服本品45mg，稳态时的几何平均[变异系数（CV%）]Cmax为108ng/mL（35%），AUC0-24h为2213ng•h/mL（35%）。在重复给药后14天内达到稳态，基于AUC估计的几何平均（CV%）蓄积比为5.7（28%）。

吸收

口服给药后，达可替尼的平均绝对生物利用度为80%。在癌症患者中，单次口服本品45mg后，达可替尼达到最大浓度的中位时间（Tmax）约为6.0小时（范围2.0至24小时）。随高脂肪、高热量膳食（大约800-1000卡路里；蛋白质、碳水化合物和脂肪分别提供150、250和500-600卡路里）一并服用本品对达可替尼药代动力学没有临床意义上的影响。

分布

达可替尼的几何平均（CV%）分布容积（Vss）为1889L（18%）。达可替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为98%，不依赖药物浓度（250ng/mL至1000ng/mL）。

消除

癌症患者单次口服45mg本品后，达可替尼的平均（CV%）血浆半衰期为70小时（21%），达可替尼的几何平均（CV%）表观血浆清除率为24.9L/h（36%）。

代谢

肝脏代谢是达可替尼的主要清除途径，氧化作用和谷胱甘肽结合为主要代谢反应。在单次口服45mg[14C]达可替尼后，最主要的循环代谢物是O-去甲基达可替尼，其与达可替尼的体外药理学活性相似。

O-去甲基达可替尼的稳态血浆谷浓度为原型化合物的7.4%至19%。体外研究表明，细胞色素P450（CYP）2D6是参与O-去甲基达可替尼形成的主要同工酶，CYP3A4参与其他次要氧化代谢物的形成。

排泄

单次口服45mg[14C]放射性标记的达可替尼后，79%的放射性活度（20%为达可替尼）在粪便中回收，3%的放射性活度（达可替尼<1%）在尿液中回收。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的药代动力学数据。

肾损害患者

基于群体药代动力学分析，相对于肾功能正常（CLcr≥90mL/min；N=567）患者的药代动力学，轻度（60mL/min≤CLcr<90mL/min；N=590）和中度（30mL/min≤CLcr<60mL/min；N=218）肾功能损害未改变达可替尼的药代动力学。本品在重度肾功能损害患者中（CLcr<30mL/min；N=4）仅获得了有限的药代动力学数据。本品尚无需要血液透析患者的药代动力学数据。

肝损害患者

在一项专门的肝损害试验中，单次口服30mg本品后，与肝功能正常（N=8）的受试者相比，轻度肝功能损害（Child-PughA级；N=8）受试者的达可替尼暴露量（AUCinf和Cmax）未发生改变，中度肝功能损害（Child-PughB级；N=9）受试者的暴露量分别降低了15%和20%。基于该试验，轻度和中度肝功能损害对达可替尼的药代动力学没有临床意义上的重大影响。此外，基于对1381名患者进行的群体药代动力学分析，没有发现对达可替尼的药代动力学产生影响。该分析包括158名轻度肝功能损害患者（总胆红素≤ULN且AST>ULN，或总胆红素>1至1.5×ULN伴任何AST）和5名中度肝功能损害患者（总胆红素>1.5至3×ULN伴任何AST）。本品尚无重度肝功能损害（总胆红素>3至10×ULN伴任何AST）的药代动力学数据（见【用法用量】）。

药物相互作用研究

降酸剂对达可替尼的影响

本品45mg单次给药与雷贝拉唑（一种质子泵抑制剂）多次给药同时给予时，达可替尼的Cmax降低51%，AUC0-96h降低39%（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

本品与局部抗酸药物（氢氧化铝氢氧化镁复方）同时给药未引起临床相关的达可替尼浓度变化（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

本品尚未研究H2受体拮抗剂对达可替尼药代动力学的影响（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

强效CYP2D6抑制剂对达可替尼的影响

在健康受试者中，本品45mg单次给药与帕罗西汀（一种强效CYP2D6抑制剂）多次给药同时给予时，达可替尼及其活性代谢物（O-去甲基达可替尼）在血浆中的总AUClast增加约6%，不认为该结果与临床相关。

达可替尼对CYP2D6底物的影响

与本品45mg单次口服给药合用，使右美沙芬（一种CYP2D6底物）的Cmax和AUClast分别升高9.7倍和9.6倍（见【药物相互作用】）。

本品在一项I期研究（A7471051）中评估了14例中国健康受试者单次空腹口服本品45mg后的药代动力学特征，并在一项国际多中心研究（ARCHER1050）中评估了19例中国患者多次口服本品45mg后的药代动力学特征。上述中国人群的药代动力学结果中，未观察到与非中国人群存在明显的暴露量差异。